润都学堂|常用口服降糖药降糖疗效比较

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中华医学会糖尿病学分会第二十二次全国学术会议于11月29日正式开幕,在11月29日的口服降糖药专题研讨会上,来自北京医院的郭立新教授就常用口服降糖药降糖疗效评价这一内容进行了精彩发言。

郭立新教授首先对降糖药的发展历史进行了回顾,指出现尽管生活方式可以控制部分糖尿病的进展,但口服降糖药仍然是2型糖尿病治疗的主要选择。随着药物的发展及药物联合治疗比例的逐渐增加,降糖药物种类的选择也在显著变化。郭立新教授随后对各类降糖药的疗效进行了概述。

二甲双胍

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对临床试验的系统评价显示,二甲双胍的降糖疗效(去除安慰剂效应后)为HbA1c下降1.0%~1.5%。而我国2型糖尿病人群研究显示,二甲双胍可使HbA1c下降0.7%~1.0%。在心血管安全性方面,UKPDS34显示,二甲双胍可降低2型糖尿病患者的心血管事件风险。

磺脲类

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磺脲类心血管安全性与其他降糖药头对头比较的随机对照研究数量较少,不能提供准确结论。最近一项对观察性研究的荟萃分析结果显示,磺脲类在没有主要设计偏倚的大多数研究中,均显示增加心血管事件和死亡率,可能与低血糖、体重增加、水钠潴留的副作用有关。另一项研究发现,即使在血糖控制很好的磺脲类治疗的患者中,无症状性低血糖也是经常发生的,而无症状性低血糖在部分患者会导致心电图QT波变异度增加以及心室复极期的延长。因此,即使无症状性低血糖也可能损害患者的心血管系统。

格列奈类

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噻唑烷二酮类

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噻唑烷二酮类药物的心血管安全性或略提升。IRIS研究纳入有胰岛素抵抗但未达到糖尿病诊断标准,且近期有过缺血性卒中或TIA的患者,发现吡格列酮组比安慰剂组卒中或心肌梗死的风险低。IRIS研究的后续分析发现,吡格列酮减少了脑血管事件后短时间内急性冠脉综合征的风险。2017年EASD年会上来自意大利长达10年的TOSCI.IT结果提示:在心血管低风险、二甲双胍单药控制不佳的2型糖尿病患者中,加用吡格列酮或磺脲类药物(格列齐特或格列美脲)的心血管风险无明显差异;吡格列酮低血糖风险更低,从HbA1c水平和非胰岛素治疗持续时间来看,降糖效果或更佳;二者的骨折和肿瘤发生率(包括膀胱癌在内)无明显差异。

α-糖苷酶抑制剂

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2017年EASD年会上公布了ACE研究,结果显示:对于IGT伴心血管风险人群,阿卡波糖没有减少主要心血管事件,但明显减少了IGT进展为2型糖尿病风险。

二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂

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我国2型糖尿病临床研究数据显示,DPP-4i可降低HbA1c水平0.4%~0.9%(减去安慰剂效应后)。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂

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SGLT-2抑制剂可使主要不良心血管不良事件终点发生发展的风险显著下降,心衰住院率显著下降。

其他口服降糖药

选择性多巴胺D2受体溴隐亭是治疗高泌乳素血症和震颤麻痹的经典药物,研究发现它还具有改善糖脂代谢的作用。溴隐亭治疗2型糖尿病的可能机制包括抑制肝糖输出、降低血脂、改善胰岛素抵抗和保护胰岛功能等。多个临床试验显示,溴隐亭的快速释放剂型cycloset能够将糖化血红蛋白降低0.55%~0.9%,并减少心血管终点事件,有较好的安全性。cycloset被美国食品药品监督管理局批准溴隐亭缓释片单用,联合二甲双胍或联合磺脲类药物治疗2型糖尿病。

普兰林肽治疗2型糖尿病。胰淀素是胰岛淀粉样蛋白的主要组成部分,它作为胰岛细胞分泌的一种具有生理活性的激素,作用广泛,参与了机体的物质代谢过程,尤其对维持血糖的自稳态起重要作用。糖尿病患者正常胰淀素水平明显降低,胰淀素聚集成纤丝参与胰岛淀粉样蛋白沉积的形成,进而产生胰岛β细胞毒性作用,引发或加重糖尿病。胰淀素类似物普兰林肽与内源性胰淀素有相同的生物学功能,但摒除了其胰岛淀粉样蛋白沉积形成和胰岛细胞的毒性作用。给药方式为皮下注射,在已经使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中,普兰林肽的辅助治疗可以有效控制餐后血糖。该药不会增加低血糖的发生概率和程度,主要副反应是以呕吐为主的胃肠反应。

考来维仑治疗2型糖尿病。胆汁酸是由肝细胞合成和分泌,构成胆汁的重要成分。胆汁酸的合成是体内胆固醇分解代谢的主要途径,对脂类吸收和胆固醇代谢平衡起到重要作用。近年来的研究表明,胆汁酸在糖代谢平衡中也起到重要作用。2008年考来维仑(一种胆汁酸螯合剂)被批准用于控制2型糖尿病患者的血糖水平,III期临床试验表明,考来维仑可以改善接受二甲双胍、磺脲类或胰岛素基础治疗后,血糖控制不理想的2型糖尿病患者的血糖和低密度脂蛋白胆固醇水平。

另外,皮下注射胰岛素是胰岛素的主要给药途径,然而皮下注射胰岛素由很多缺点,比如疼痛、精神压力、不方便、低血糖、局部脂肪沉积等,这影响了胰岛素的临床使用。而近年来研发的口服胰岛素为糖尿病的胰岛素治疗提供了新途径。口服胰岛素模拟胰岛素的生理分泌,其经肠道通过门静脉达到肝脏,可以使产生胰岛素的细胞得到休整,延缓糖尿病的进展。比较口服胰岛素和注射胰岛素疗效的荟萃分析显示,两者在HbA1c、空腹血糖和2h餐后血糖上无显著差异。口服胰岛素的障碍是被肠道消化酶破坏,要克服这个障碍需要使用酶抑制剂、粘膜聚合系统、特殊的传送系统等。

总结

糖尿病新型降糖药不断涌现,临床上选择发生着巨大的变化。传统口服降糖药——二甲双胍、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂的降糖疗效各有千秋,但缺乏符合FDA要求的心血管安全性研究验证这些药物在心血管高危2型糖尿病患者中的安全性。新型口服降糖药——DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂降糖疗效良好,心血管安全/有获益,成为降糖治疗中的增长异常迅猛的新星。溴隐亭、普兰林肽、考来维仑不是中国常用的降糖药,为降糖治疗提供了额外的补充。口服胰岛素有可能成为未来糖尿病治疗的重要研究发现之一。